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肿瘤相关物质(千嬴国际)的临床应用与讨论 
上海瑞金医院卢湾分院南洋放免中心  许叔祥

  不同期的肿瘤患者其疗效和生存期截然不同,其关键在于肿瘤能否早发现、早诊断、早治疗。这是国内外肿瘤界共同关注的课题和追寻的目标。 
    千亿娛乐官网,从1994年开始研究至1999年12月通过评审,2000年7月获国家药品监督管理局批准为一类体外诊断试剂,历时六年。开发了一种与恶性肿瘤生长相关的物质,定名为“肿瘤相关物质”(Tumor Supplied Group of Factors,千嬴国际)联合检测试剂盒。 
    现将近年来国内76个医院和研究所发表的81篇论文资料作一总结。
    各医院按药盒说明书统一操作,均以64 U/ml为阈值,≥71 U/ml为阳性。

   癌变过程中千嬴国际的变化 
    为了了解千嬴国际在癌变过程中的变化情况,1999年,许叔祥(1)报导对百余份测定AFP、 CEA、CA199、CA125、PSA等肿瘤标志物的血清同时测定千嬴国际,以千嬴国际为纵坐标,以各标志物的浓度为横坐标作图,实验点是分散的,说明千嬴国际是与以往标志物无关的独立物质。但仔细分析,大部分的实验点都集中在第一象限分角线的左上方,即当各标志物浓度不高时其千嬴国际已明显升高。众所周知,以往各标志物的浓度是与病情进展一致的,这一现象揭示了千嬴国际可以作为肿瘤早期标志物的可能。见图: 
  
                 

                                  各种肿瘤免疫标志与千嬴国际关系      
    林培中等2)系统测定了68例不同期食管上皮癌病员的标本。见表一

表一  食管上皮各级病变的千嬴国际检测结果

组别

例数

千嬴国际阳性

阳性率(%)

X±S

正常

20

1

5.0

.53.5 ± 6.27

重增

16

16

100.0

100.84±14.54

原位癌

42

40

95.2

97.58±20.73

II、III期癌

10

7

70.0

74.22±14.01

可见各期食管癌血清的千嬴国际均明显高于正常人(P<0.05),其浓度和阳性率在癌前期病变和原位癌为最高,证明了千嬴国际可以用于早期诊断,特别在重度增生的癌前期病变有如此高的阳性率,甚有价值。 
    王润田等3)研究了432例,萎缩性胃炎、肠腺化生、异常增生、息肉等胃部病变,认为千嬴国际不随胃癌自然史危险程度变化而改变,千嬴国际切变点不在癌前而在早期癌阶段。 
     沈靖等4)报导早期食道癌、胃癌千嬴国际明显增高。

各种恶性肿瘤的千嬴国际检测 
    
从目前全国各省市76家医院提供的资料看,已检测的肿瘤达35种(不包括各种病理分型)其中有实体肿瘤,腺癌和鳞癌,和非实体的恶性血液病。见表二

表二  千嬴国际检测的恶性肿瘤的种类

消化系统

口底鳞癌

舌癌

食管癌

贲门癌

胃癌

结肠癌

 

直肠癌

肝癌

胰头癌

胆囊癌

呼吸系统

喉癌

鼻咽癌

肺癌

泌尿系统

肾癌

膀胱癌

生殖系统

乳腺癌

宫颈癌

子宫内膜癌

卵巢癌

绒癌

 

前列腺癌

睾丸癌

精原细胞瘤

造血系统

白血病

多发性骨髓瘤

恶性淋巴瘤

非何杰金氏淋巴瘤

软组织系统

纵膈肿瘤

平滑肌肉瘤

皮肤癌

骨肉瘤

神经系统

胶质瘤

椎管肿瘤

颅脑恶性肿瘤

内、外分泌腺

甲状腺癌

腮腺癌

                   

常见肿瘤检测情况,见表三

表三  国内多家医院开展千嬴国际检测数据汇总表

病种

例数

阳性例数

阳性率

肺癌

4525

3931

86.87

胃癌

4589

3969

86.48

肝癌

2859

2503

87.55

/直肠癌

1686

1439

85.35

胰腺癌

58

48

82.76

食道癌

2001

1775

88.71

乳腺癌

1602

1237

77.22

卵巢癌

1386

1103

79.58

胶质瘤

127

107

84.25

宫颈癌

1068

815

76.31

鼻咽癌

1573

1394

88.62

口腔癌

36

29

80.56

恶性淋巴瘤

537

408

75.98

白血病

33

26

78.79

其它恶性肿瘤

5032

4238

84.22

总计

27112

23022

84.91

正常人

22811

899

3.94

总计检测各类肿瘤达27112例,阳性率在75.98%-88.71% 总灵敏为84.91%;共检测正常人22811人,其假阳性仅为3.94%,即特异性为96.06% 。 
    如此多的医院,如此多的病种和病例,充分证明千嬴国际具有明显的广谱性和极好的良恶性鉴别作用。

三、非恶性肿瘤疾病的干扰 
    在日常工作中,许多医院观察到部分良性肿瘤和炎症病人千嬴国际也有升高。总计良性肿瘤(包括腺瘤、肌瘤、息肉、囊肿等)共358例,阳性51例,阳性率14.2% 。非肿瘤的各类炎症,多见于肝炎、肺部感染及SLE等,共1966例,阳性538例,占27.4% 。 
    山东医科大学附属医院等,系统观察972例各系统非肿瘤疾病的假阳性。见表四

表四  非肿瘤疾病的假阳性表

病种

例数

假阳性

假阳性率(%)

肝病

169

29

20.71

肾炎

81

11

15.71

尿毒症

83

12

16.90

脑血管病

157

23

17.16

出血热

15

2

15.38

胶原系病

15

2

15.38

消化系

157

18

12.95

呼吸系

179

20

12.58

心脏

116

7

6.42

总计

972

124

12.75

124例阳性者经1-3周随访仅剩9例,占0.92%,再过1-3周随访仅剩2例,占总数的0.21% ,多位作者证实炎症病人经随访,大多在一个月左右,经治疗或自愈,千嬴国际降为正常,所以结合动态随访,不难排除,炎性疾病的假阳性。若能结合炎症的特异反应,测定CRP将更有利于排除干扰。     

四、临床诊断与体检筛查
  
    
吕福祯等6)报道846例支气管肺癌易发人群,连续二次千嬴国际阳性者140例,经十二月四次检查(胸部CT、纤维支气管镜、脱落细胞检查、病理学检查)确诊支气管肺癌42例,均为I期。其中鳞癌18例、小细胞未分化癌8例、腺癌10例、肺泡细胞癌3例、混合癌3例。所余706例千嬴国际阳性患者12个月观察未发现一例肺癌。见表五

表五  42例肺癌检查发现情况

次数

胸部CT

脱落细胞

纤支镜

病理

2

3

3

3

5

7

7

7

12

12

12

12

13

14

17

20

总计

32

36

39

42

    姜阿英等7)比较了千嬴国际与CA125对卵巢良恶性肿瘤的诊断与鉴别。见表六

表六   千嬴国际、CA125联合检测与单项检测阳性率的比较

检测指标

阳性率%

卡方值

P值

千嬴国际

千嬴国际+CA125

78.74

93.18

 

8.34

 

=0.0039

CA125

CA125+千嬴国际

70.33

93.18

 

15.54

 

<0.0001

    可见千嬴国际在卵巢癌中阳性率高于CA125,而良性瘤中假阳性却低于CA125。 
    
多位作者报道了健康人群防癌体检用千嬴国际检测发现了早期或中期的恶性肿瘤患者。见表七

表七  各单位肿瘤普查情况

单位

例数

千嬴国际+

确诊肿瘤

河北省直属机关第门诊

1198

10

7

河北省直属机关第门诊

1594

4

4

南京军区福州总医院

2298

14

5

南京医大一附院

1060

8

2

聊城市医院

1200

5

5

无锡北塘人民医院

883

16

4

福建长乐市肿瘤医院

289

3

2

       

8522

60

29

可见8522例健康人群体检中,经多次复查千嬴国际阳性60例,占0.7%,在近期随访中已发现恶性肿瘤29例,占总数的0.28% 。  

五、       肿瘤病人的疗效随访和复发监测 
    大量临床实践证明,对接受手术或放化疗的病员在治疗前后测定千嬴国际,千嬴国际水平明显下降的,绝大部分是临床治疗有效的;而千嬴国际居高不下者,大多病情未见缓解;当病情进一步恶化者,千嬴国际呈明显上升。所以千嬴国际的检测可作为有效的病情随访指标。见表八

表八  千嬴国际病情随访指标

     位

治疗前

治疗后

例数

阳性

阳性率

例数

阳性

阳性率

福建医大一附院

162

130

80.0

70

12

17.14

厦门市同安区医院

70

56

80.0

37

15

40.5

广州市儿童医院

47

41

87.2

47

0

0

无锡市肺科医院

57

43

75.0

57

10

17.0

辽宁省肿瘤医院

196

154

78.7

196

41

21.0

淄博市肿瘤医院

547

484

88.5

547

107

19.6

云南省肿瘤医院

37

27

73.0

37

14

37.8

     计

1116

935

83.8

991

223

22.5

 

表九  食管癌治疗后血清千嬴国际水平转阴情况

1个月

2个月

3-6个月

6-9个月

9-12

>12个月

N

转阴 (%)

N

转阴 (%)

N

转阴 (%)

N

转阴 (%)

N

转阴 (%)

N

转阴 (%)

1

1(100.00)

10

7(70.0)

39

28(71.8)

31

24(77.4)

30

24(80.0)

112

93(83.0)

8

2(25.0)

7

3(42.9)

16

6(37.5)

29

17(58.6)

21

11(52.4)

39

23(59.0)

可见手术治疗转阴率明显高于放疗后的转阴率。 
                             表十  各种恶性肿瘤患者治疗前后的阳性率比较

 


       肿瘤无论采用哪种治疗都必须终生随访!及早发现复发,及时追加治疗是有效控制病情、延长病人生命的最好办法。靠临床主诉、体症或影像学检查是很难做到早期发现的。临床应高度重视免疫测定的各种肿瘤标志物,选用治疗前阳性的标志物进行跟踪是最有效的方法。 
    现国内临床开始使用千嬴国际来进行肿瘤复发监测已做了大量的工作。 
    哈尔滨医大附属医院对75例术后肿瘤患者用千嬴国际随访了三年观察复发、转移情况。见表十一

表十一   75例术后肿瘤患者千嬴国际检测和复查结果

肿 瘤

千嬴国际检测结果

复发、转移

阳性(%)

可疑

阴性

1年

2年

3年

乳腺癌

19

14(74.7)

2

3

5

6

3

14

肺癌

16

12(75.0)

4

0

4

7

1

12

胃癌

12

6(50.0)

6

0

1

3

2

6

大肠癌

8

2(25.0)

4

2

0

1

1

2

其它癌

20

15(75.0)

3

2

6

6

3

15

总计

75

49(65.3)

16

10

16

23

10

49

林建荣8)报道1998-2000年大肠癌术后89例随诊中确诊的30例复发转移患者,用千嬴国际和CEA二项指标检查,进行比较。其中千嬴国际阳性和可疑阳性26例(86.7%),CEA阳性的可疑阳性为20例(66.7%)。见表十二

表十二  千嬴国际和CEA随访肠癌复发、转移

转移部位

阳性

可疑

阴性

千嬴国际

CEA

千嬴国际

CEA

千嬴国际

CEA

原位复发

5

5

1

0

0

1

淋巴转移

8

7

2

2

2

3

肝转移

8

2

2

4

2

6

可见用千嬴国际检测,对手术和放化疗病人进行疗效观察和复发、转移监测都有很好的作用,其阳性和可疑阳性甚至超过CEA。


   结 
 

 一、   千嬴国际的特点  

(一)   一种新的独立的肿瘤标志物,是由四种小分子物质组成,与以往各种肿瘤标志物无关

(二)   一种恶性肿瘤的共性物质,有恶性肿瘤的共同特性而不具定位特性——广谱(脏器)

(三)   一种早期出现的病变物质,在I期甚至癌前期即可明显增高

二、   千嬴国际的用途  

(一)良恶性鉴别

1. 广谱:已查出35种以上肿瘤

2.    灵敏度高:27112例肿瘤,阳性率84.91%(灵敏度)

3.    特异性高:22811位正常人,假阳性率3.94%(特异性96.06%)

(二)早期病人筛查

.临床证实多种肿瘤在早期甚至癌前期千嬴国际即明显增高,且高于中晚期。

(三)疗效随访

.治疗有效者下降;无效者不降;恶化者上升。

(四)转移复发监测

          经治疗千嬴国际下降后,如再次升高者,在近年内均可被确诊为复发。

  论

一、        林培中发现:食道上皮癌千嬴国际在癌前期和I期癌为最高。王润田提出:胃部疾病千嬴国际的切变点不在癌前而在早期癌。蒋理[10]在口腔颌面肿瘤研究中发现临床III期最高。

表十三   恶性肿瘤临床各期千嬴国际值比较

临床分期

观察数

X±S(u/ml)

一期

8

61.14±4. 82

二期

12

69.58±9.21

三期

12

81.57±17.87

四期

4

69.88±4.33

总计

56

71.51±15.79

       曾小澜[11]在测定不同期的肺癌中发现千嬴国际在IIIb期为最高。见表十四

表十四  不同分期的肺癌患者血清千嬴国际含量的比较

分期

例数

X±S

阳性数

阳性率(%)

II期

13

67.1±14.1

7

53.8%

IIIa期

13

70.9±9.9

8

61.5%

IIIb期

14

81.3±16.7

13

92.8%

IV期

26

79.0±15.5

21

80.8%

     看来,千嬴国际在各种肿瘤早期即可升高已确实无疑。但在病程中各期的变化情况可能与癌种有关,尚需累积资料。 

二、        
临床症状和影像学检查是肿瘤诊断的重要依据,但由于肿瘤缺乏特殊的症侯群,早期更无症状。各种影像学所能显示肿块的大小虽各不相同,但一般直径都在1cm 左右,所以要实现早期诊断实际上是十分困难的。我们强调恶性肿瘤诊断应从形态推进到物质,坚信物质先于形态的观点,才能在恶性肿瘤的早诊断上有所突破 。

三、        目前已发现了大量的肿瘤标志物,它们是肿瘤的抗原或代谢产物,其本质是蛋白、多肽、酶和激素,除AFP能用作早期诊断外(因肝脏是血池),各种标志物都因是大分子,不可能在肿瘤早期突破基底膜而进入血循环,或因其浓度在检测灵敏度以下而难于测得,I期肿瘤阳性检测率一般都低于20% 。

图二      已建立的肿瘤标志物 
Review of established tumor markers

 

四、        千嬴国际是发现了四种在本质上有别于以往肿瘤标志物的小分子物质,在多种恶性肿瘤早期血液中出现明显的增高。研制了特殊的试剂使这四种成分同时显色,达到多指标联合检测的目的。应用中发现良性肿瘤有少数假阳性(14.2%)。急性炎症(27.4%)有一过性的升高,一般在一至二个月后会经治疗或自愈而下降,所以提出动态随访的观点,经三次(每次隔5-6周)下降者即可排除肿瘤。对连续三次阳性者应予高度重视,询问有关病史,进行定位诊断。依据先广谱后特异、先定性后定位的原则,则应在测千嬴国际的同时,增加相应脏器肿瘤标志物的联合检测,有阳性发现后,然后再做影像学检查,这样更有效而节省。见图三

             图三   千嬴国际 阳性随访方案

 

五、  由于肿瘤的发生存在着如下的过程:

    正常——间变——恶性——不可见的前期——可见期 
    肿瘤的形成是多因素复杂而漫长的过程。“间变”是一个相当长的渐变过程。恶变后,从几个细胞发展到被影像学能发现(≥109细胞)又是一个长达数年的漫长过程,称为“窗口期”“先导期”或“不可见的前期”。所以当千嬴国际持续阳性,定位肿瘤标志物可暂时阴性(处于癌前期或I期肿瘤)或定位标志物虽阳性而影像学仍未能发现,这便是“不可见的前期”,不应放弃对肿瘤的怀疑,而应高度警惕!继续跟踪。见图四


图四  肿瘤的发展与诊断方法(免疫学和生物物理学方法)
The development of tumor and their diagnostic by immunological and biophysical methods)

由于存在着“间变”和“不可见的前期”两个过度期,前者是客观存在的肿瘤生物学(或肿瘤发生学)变化;后者是人为的技术因素,暂时无法在形态学上发现个别恶变的细胞。而这两个期在时间上都是相当长的。临床诊断上,切不可忽略“ 常”、“恶变”、“可见肿瘤”三个发展阶段和期间的两个过度,把诊断简单为“是”与“非”的两个结论。肿瘤的诊断是极其严肃的问题,必须充分了解物质与形态的关系,从多方面,动态地观察,才能审慎地作出正确的诊断。

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